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我所揭示肝癌脂代謝異常的關鍵分子機制

  近日,我所生物分子功能與機制研究組(1821組)樸海龍研究員團隊與生物分子高分辨分離分析及代謝組學研究組(1808組)許國旺研究員團隊,以及大連醫科大學附屬第一醫院譚廣教授團隊合作,在前期對蛋白質泛素化及去泛素化相互作用的研究基礎上(Oncogene,2020;iScience,2019),進一步發現了去泛素化酶USP22可調控肝癌脂代謝的合成過程,并揭示了USP22可通過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)促進肝癌脂肪酸合成的新機制,為靶向肝癌脂質合成途徑的藥物開發提供了新思路。

  代謝重編程是癌癥的重要特征。脂肪酸從頭合成增強是癌細胞中常見的代謝紊亂方式,正常細胞主要是通過外源來攝取和獲取脂質的,而癌癥細胞則更依賴脂肪酸從頭合成維持脂質穩態,以此來滿足自身增殖和生長的需求。因此,明確靶向癌癥細胞脂肪酸合成過程是治療肝癌的重要方法之一。

  本工作中,研究人員首先通過分析肝癌病理組織中USP家族蛋白的表達情況,并結合代謝組學發現了去泛素化酶USP22與肝癌脂質合成具有顯著的相關性;后續通過對細胞分子生物學實驗和代謝物的分析,進一步佐證了PPARγ是USP22參與肝癌脂質代謝的重要底物分子。PPARγ是一種配體激活的轉錄因子,能夠激活脂肪酸合成關鍵酶ACC、ACLY、FASN等的表達,進而促進脂質生成。但是,目前對其調控機制的研究并不完善。研究人員通過生物化學實驗證實了USP22可以通過切除PPARγ多個賴氨酸位點的K48泛素鏈來穩定其表達,穩定表達的PPARγ會進一步激活其靶基因ACC、ACLY的表達,最終促進了脂肪酸從頭合成并導致了肝癌的發生。此外,研究團隊通過對小鼠模型的研究證實了干擾USP22-PPARγ-ACC/ACLY的信號傳導途徑除了會抑制脂質合成,還會顯著抑制裸鼠瘤的生長。臨床組織中USP22與PPARγ、ACC、ACLY的表達都具有顯著的正相關性,USP22高表達的肝癌病人預后較差。該工作為靶向肝癌脂肪酸合成的治療提供了新的科學依據。

  相關研究成果以“USP22 Regulates Lipidome Accumulation by Stabilizing PPARγ in Hepatocellular Carcinoma”為題,于近日發表在《自然—通訊》(Nature Communications)上。該工作的共同第一作者是我所1808組博士后寧振、1821組助理研究員劉曉龍和博士畢業生郭新、盧暢。上述工作得到了國家自然科學基金、遼寧省興遼人才計劃、我所創新基金、博士后基金、中科院青促會基金等項目的資助。(文/劉曉龍 圖/寧振)

  文章鏈接: https://doi.org/10.1038/s41467-022-29846-9

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